Tiêu chí đánh giá hỗn dịch

Nguyên tắc dùng thuốc cho người bệnh là phải đặc biệt chú ý liều dùng và thời gian biểu sử dụng thuốc.Đặc biệt đối với các bệnh nhân nhỏ tuổi thật khó có thể tìm được sự tuân thủ điều trị.Một trong những nguyên nhân của tình trạng này là vị đắng của thuốc.Đối với trẻ em, dạng thuốc thích hợp nhất là dạng lỏng.Tuy nhiên, dạng lỏng lại khó che vị đắng hơn các dạng thuốc rắn như viên nén hay viên nang.Mặt khác, trẻ em, đặc biệt là các em nhỏ hơn sáu tuổi, vị giác rất nhạy cảm. Đáp ứng các điều kiện trên, hỗn dịch tỏ ra là dạng thuốc đáng lựa chọn bởi một số ưu điểm như: dễ nuốt, dễ điều chỉnh liều dùng cho nhiều lứa tuổi trẻ em, giảm bớt mùi vị khó chịu do hoạt chất ở dạng rắn.

Ngoài dạng bào chế, thành phần tá dược cũng góp phần đáng kể trong việc che dấu mùi vị khó chịu của thuốc.Các nghiên cứu về việc che vị đắng của thuốc đã ghi nhận những kết quả đáng kể qua việc sử dụng beta-cyclodextrin làm chất bao chứa phân tử thuốc. Ngày nay, việc nghiên cứu và phát triển thuốc được hỗ trợ bởi các phần mềm vi tính thông minh: phần mềm thiết kế chuyên dụng Design-Expert, phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm. Sự áp dụng và kết hợp các phần mềm này đã giúp tiết kiệm thời gian, công sức trong việc nghiên cứu thuốc. Do vậy, mục tiêu của nghiên cứu này là ứng dụng phần mềm máy tính để hỗ trợ việc thiết kế và tối ưu hóa công thức hỗn dịch paracetamol đạt yêu cầu và phù hợp với trẻ em.

Nguyên liệu

Hoạt chất paracetamol đạt tiêu chuẩn USP. Beta - cyclodextrin, manitol, glycerin và aspartam đạt tiêu chuẩn Ph.Eur. Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), nipagin M... đạt tiêu chuẩn DĐVN IV.

Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp điều chế hỗn dịch.

- Đánh giá hỗn dịch paracetamol: Độ đắng, thời gian lắng hoàn toàn, khả năng phân tán trở lại, độ nhớt.

- Thiết kế và tối ưu hóa công thức gồm 6 giai đoạn chính: thiết kế mô hình công thức (Design-Expert v6.06), điều chế hỗn dịch paracetamol thiết kế, kiểm nghiệm hỗn dịch paracetamol thiết kế, tối ưu hóa công thức (INForm v3.4), điều chế hỗn dịch paracetamol tối ưu hóa và đánh giá các chỉ tiêu của hỗn dịch paracetamol tối ưu hóa.

- Thực nghiệm kiểm chứng.

Kết quả

Mô hình thực nghiệm gồm 19 công thức của hỗn dịch paracetamol được thiết kế bằng phần mềm chuyên dụng Design Expert 6.06 và tối ưu hóa bằng phần mềm thông minh v3.4. Qua luyện mạng với nhóm thử 6, 8, thuật toán Quick Prop, hàm truyền Tanh/ Linear, cho kết quả R2 luyện > 95% và R2 thử > 70, mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập. Từ mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập, công thức tối ưu của hỗn dịch paracetamol đã được dự đoán bởi phần mềm thông minh INForm v3.4.Qua kiểm chứng thực nghiệm tính chất sản phẩm được chứng minh phù hợp như dự đoán bởi phần mềm thông minh.

Mục tiêu: Mô tả kết quả điều trị trượt đốt sống thắt lưng bằng phẫu thuật ít xâm lấn giải ép, ghép xương liên thân đốt qua lỗ liên hợp. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả chùm ca bệnh 51 trường hợp bệnh nhân trượt đốt sống thắt lưng đơn tầng được phẫu thuật ít xâm lấn giải ép, ghép xương liên thân đốt qua lỗ liên hợp tại khoa Phẫu thuật cột sống, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức từ 01/2019 - 12/2020. Kết quả: 51 bệnh nhân (11 nam, 40 nữ), tuổi trung bình là 47,9 ± 12,9 (từ 15 đến 72) đã được phẫu thuật ít xâm lấn giải ép, ghép xương liên thân đốt qua lỗ liên hợp. Kết quả xa sau mổ được đánh giá theo tiêu chuẩn MacNab tại thời điểm 12 tháng sau mổ 44/51 bệnh nhân khám lại (86,3%): rất tốt: 28 (63,6%), tốt: 14 (31,8%), khá: 2 (4,6%), xấu: 0 (0,0%). Đánh giá cải thiện triệu chứng lâm sàng sau mổ tại thời điểm khám lại cuối cùng: điểm đau lưng VAS (Visual Analogue Scale) trước mổ 6,22 ± 1,06, sau mổ 12 tháng 1,89 ± 1,50, điểm đau chân VAS trước mổ 5,90 ± 1,40, sau mổ 12 tháng 1,25 ± ...

1. CHẾ HỖN DỊCH THUỐC (Suspensions) Đối tƣợng đào tạo: Dƣợc sĩ đại học Biên soạn: ThS. Đoàn Thanh Trúc 1
2. bày đƣợc định nghĩa, phân loại, tính chất của hỗn dịch thuốc. 2. Trình bày vai trò các thành phần trong công thức hỗn dịch thuốc. 3. Phân tích đƣợc một số yếu tố ảnh hƣởng đến sự hình thành và ổn định của hỗn dịch thuốc. 4. Trình bày đƣợc các kỹ thuật điều chế hỗn dịch thuốc 5. Trình bày đƣợc các tiêu chuẩn chất lƣợng của hỗn dịch thuốc. 2
3. cương: II. Các yếu tố ảnh hưởng và vận dụng III.Kỹ thuật bào chế hỗn dịch IV. Tiêu chuẩn chất lượng 3
4.
5. Hệ phân tán dị thể - Pha phân tán (rắn), pha ngoại (lỏng/ bán rắn) - Không tan nhưng phân tán đồng nhất Pha ngoại (lỏng/ bán rắn) Pha phân tán ( chất rắn ) Hình 1.1 : Cấu trúc hỗn dịch 5
6. (tt)  Theo DĐVN, hỗn dịch thuốc gồm các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các hoạt chất rắn không hòa tan, ở dạng nhỏ phân tán đều trong chất dẫn.  Thuật ngữ: hỗn dịch treo, huyền dịch, huyền phù, suspension, huyền trọc. 6
7.
8. dịch Theo kích thước HD thô >1µm HD keo < 1µm Theo môi trường HD dầu HD nước Theo đường dùng HD uống HD dùng ngoài HD tiêm 8
9. thể tách bằng lọc Bền HD thô ? ? ? HD keo ? ? ? 9 * Phân biệt dung dịch, hỗn dịch thô, hỗn dịch keo
10. thể tách bằng lọc Bền HD thô Dị thể Tách bằng lọc Kém bền HD keo Nhìn đồng thể, bản chất dị thể Không thể tách bằng lọc Bền 10 * Phân biệt dung dịch, hỗn dịch thô, hỗn dịch keo
11. Điều chế dạng thuốc lỏng đối với dƣợc chất không tan hoặc rất ít tan trong dung môi, có thể dùng theo nhiều đƣờng dùng khác nhau. - Thích hợp với ngƣời già và trẻ em. - Cải thiện sinh khả dụng của thuốc: + Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm. + Kéo dài tác dụng: HD tiêm insulin, penicillin. + HD nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng DD - Thuốc dùng tại chỗ dạng HD sẽ hạn chế hấp thu vào máu gây độc. 11
12. điều chế và không ổn định do các tiểu phân rắn có xu hƣớng tích tụ và lắng đọng. - Khó phân liều chính xác do sƣ̣ phân bố không đồng nhất của dƣợc chất trong MT phân tán Thƣờng điều chế bột hoặc cốm pha hỗn dịch đã phân liều đóng trong gói, túi, lọ. 12
13. của hỗn dịch Dạng viên, bột cốm / chất dẫn Thể lỏng có một chất rắn lắng ở đáy chai Chất lỏng đục 13
14. của hỗn dịch “ Khi để yên, hoạt chất rắn phân tán có thể tách thành lớp riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc nhẹ chai thuốc trong 1 – 2 phút và giữ nguyên được trạng thái phân tán đều này trong vài phút”. (Theo DĐVN IV) - “ Không nên chế hoạt chất độc bảng A, B dƣới dạng hỗn dịch đa liều” 14
15. hỗn dịch Dược chất Chất dẫn Chất phụ 15
16. TỐ ẢNH HƢỞNG VÀ CÁCH VẬN DỤNG TRONG BÀO CHẾ HỖN DỊCH 16
17. tương tác bề mặt của các tiểu phân phân tán 3 Kích thước tiểu phân dược chất rắn 4 Độ nhớt của môi trường phân tán Các yếu tố ảnh hưởng hỗn dịch
18. của dƣợc chất rắn Sức căng liên bề mặt  góc tiếp xúc  tính thấm Hình 2.1: Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn 18
19. của dƣợc chất rắn - Dƣợc chất có 2 loại: + Dễ thấm nƣớc: muối bismuth, calci carbonat, magnesi carbonat, kẽm oxyd, các sulfamid, một số kháng sinh…. + Sơ nƣớc, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, long não, aspirin… - Chất gây thấm: Chất làm giảm SCLBM giữa pha lỏng và pha rắn  thay đổi tính thấm của DC  dễ phân tán. + Chất diện hoạt + Chất keo thân nƣớc + Dung môi 19
20. của dƣợc chất rắn + Chất diện hoạt : (HLB = 7 – 9): giảm SCLBM 2 pha; nồng độ 0.05 – 0.5%. VD: Tween, natri lauryl sulfat, lecithin… + Chất keo thân nƣớc: hấp phụ lên bề mặt sơ nƣớc, tạo lớp áo thân nƣớc; tăng độ nhớt của môi trƣờng. VD: gôm arabic, gôm adragan, bentonit… + Dung môi: giảm SCLBM lỏng khí, chiếm chỗ không khí ở những lỗ trống. VD: alcol, glycerol, glycol… 20
21. tiểu phân dƣợc chất rắn - Kích thƣớc tiểu phân càng nhỏ, tốc độ lắng càng chậm. - Hạt phải có KT đồng đều. - Hạt quá mịn khi lắng khó phân tán trở lại. - Dạng tinh thể ảnh hƣởng đến khả năng kết thành bánh - KT ảnh hƣởng lên tốc độ hòa tan, độ hấp thu và thời gian lƣu lại của DC. 21
22. của môi trƣờng phân tán - HD bền khi tăng độ nhớt, có giới hạn. - Chất gây treo: chất có độ nhớt cao, làm tăng độ nhớt MT VD: CMC, gôm, bentonit… - Chú ý đến sƣ̣ tƣơng tác với dƣợc chất. - Tăng tỷ lệ chất rắn, tăng độ nhớt. 22
23. = V: Vận tốc tách của các tiểu phân phân tán d1: Tỷ trọng của pha phân tán d2: Tỷ trọng của môi trường phân tán r: Bán kính của tiểu phân pha phân tán : Độ nhớt của môi trường phân tán g: Gia tốc trọng trường 2r2 (d1 – d2)g 9  Kích thước tiểu phân và độ nhớt môi trường phân tán
24. tác bề mặt của các tiểu phân rắn phân tán - Chất điện giải - Chất diện hoạt - Chất cao phân tƣ̉ Kết bông Không kết bông + + - - Nhanh, yếu, tái phân tán. + + - - 24
25. bề mặt tiểu phân Các tiểu phân liên kết với nhau bằng lực liên kết yếu Sự kết bông Lắng nhanh Phân tán dễ dàng Các tiểu phân không liên kết với nhau Sự kết tụ Lắng chậm Khó phân tán
26. tố khác - pH và hệ đệm: tăng độ ổn định của hệ - Chất điện giải: kiểm soát tình trạng ion hóa, duy trì pH. - Chất bảo quản: ngăn ngừa sƣ̣ phát triển của vi khuẩn 26
27. ĐIỀU CHẾ HỖN DỊCH 27
28. dụng: Khi dƣợc chất rắn không hòa tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn đồng thời cũng không hòa tan hoặc rất ít hòa tan trong các dung môi trơ thông thƣờng khác (cồn, dầu thực vật). 1. Phương pháp phân tán cơ học
29. phân tán cơ học  Qui mô lớn: Dùng máy xay nghiền, xử lý rồi phối hợp các thành phần với nhau.  Qui mô nhỏ Nghiền khô Hoạt chất thân nước Nghiền trộn khối nhão Nghiền ướt Hoạt chất sơ nước Nghiền trộn khối nhão Phân tán vào chất dẫn Bột chất gây thấm  Vừa đủ chất dẫn Vừa đủ chất dẫn
30. dụng: Để điều chế hỗn dịch thuốc mà dƣợc chất rắn ở dạng tiểu phân không tan phân tán trong chất dẫn đƣợc tạo ra trong lúc điều chế dƣới dạng kết tủa 2. Phương pháp ngưng kết
31. ngưng kết  Ngưng kết do thay đổi dung môi: Phải trộn trước dung dịch dược chất sẽ tủa với các chất thân nước có độ nhớt cao như siro, glycerin, dung dịch keo thân nước. Sau đó phối hợp từ từ từng ít một hỗn hợp này vào toàn bộ chất dẫn vừa phối hợp vừa phân tán  Ngưng kết do phản ứng hóa học: Dùng toàn bộ lượng chất dẫn hòa tan dược chất thành các dung dịch thật loãng, sau đó phối hợp từ từ hai dung dịch lại với nhau, vừa phối hợp vừa phân tán. HỖN DỊCH THUỐC
32. phương pháp phân tán và ngưng kết 4. Thuốc bột hoặc thuốc để pha hỗn dịch Phạm vi áp dụng: Khi dƣợc chất không vững bền khi tiếp xúc với chất dẫn. Dƣợc chất đƣợc điều chế dƣới dạng bột hặc cốm nhỏ (d = 0,5 – 1mm) trong thành phần có sẵn chất gây phân tán và chất ổn định trƣớc khi dùng lắc chai với một luợng chất dẫn thích hợp để thu đƣợc hỗn dịch.
33. 1 Bismuth nitrat kiềm 2g Siro đơn 20g Tween 80 0,4g Nước tiểu hồi vđ 100ml 1. Vai trò các thành phần trong công thức? 2. Viết qui trình điều chế?
34. cối, chày. Đánh dấu thể tích chai  Nghiền mịn Bismuth nitrat kiềm.  Thêm Tween 80 và nước tiểu hồi vừa đủ, nghiền trộn kỹ để tạo thành khối nhão đặc.  Thêm nước tiểu hồi từ từ để hòa loãng, vừa thêm vừa khuấy trộn.  Cho siro đơn vào cối, khuấy đều  Đóng chai. Bổ sung nước tiểu hồi đủ thể tích, lắc đều.  Dán nhãn. Nhãn có dòng chữ “LẮC TRƯỚC KHI DÙNG”.
35. 2 Kẽm sulfat 0,25g Chì acetat 0,25g Nước cất vđ 200ml 1. Vai trò các thành phần trong công thức? 2. Viết qui trình điều chế? HỖN DỊCH THUỐC
36. thể tích chai  Hòa tan riêng từng chất chì acetate và kẽm sulfat, mỗi chất với khoảng 95ml nước cất và lọc riêng từng dung dịch qua giấy lọc.  Phối hợp từ từ 2 dung dịch với nhau, vừa cho vừa khuấy trộn để thu được hỗn dịch chì sulfat.  Đóng chai. Bổ sung nước cất đủ thể tích, lắc đều.  Dán nhãn. Nhãn có dòng chữ “LẮC TRƯỚC KHI DÙNG”.
37. CHẤT LƢỢNG  Dƣợc điển Việt Nam chƣa qui định cụ thể về phƣơng pháp kiểm soát chất lƣợng.  Có thể kiểm tra bằng cách dùng kính hiển vi để xác định hình dạng, kích thƣớc, sự kết tụ của các tiểu phân rắn, dùng máy đếm hạt, máy đo độ đục, dùng ống đong xác định tốc độ lắng, dùng nhớt kế kể để xác định độ nhớt, kiểm tra vi sinh, kiểm tra tính ổn định bằng chu trình nhiệt. 37
38. GIÁ 1. Hỗn dịch là một hệ phân tán: A. Đồng thể B. Siêu vi dị thể C. Dị thể D. Dị thể thô đại 38
39. GIÁ 2. Hỗn dịch gồm 2 pha: A. Khí – khí B. Khí – lỏng C. Lỏng – Lỏng D. Rắn - lỏng 39
40. gồm: A. Hỗn dịch D/N và hỗn dịch N/D B. Hỗn dịch dầu và hỗn dịch nƣớc C. Hỗn dịch N/D/N D. Câu A và C đúng 40
41. hỗn dịch gồm: A. Pha nội – Pha ngoại – Chất nhũ hóa B. Pha nội – Pha ngoại – Chất gây thấm C. Pha phân tán – Môi trƣờng phân tán – Chất dẫn D. Dƣợc chất – Chất dẫn – Chất phụ 41
42. hỗn dịch: A. Không đƣợc có cặn dƣới đáy chai B. Khi để yên có thể tách thành 2 lớp riêng. C. Hoạt chất phải phân tán đều trong chất dẫn khi lắc chai thuốc trong 3 – 5 phút. D. Có thể lắng ngay sau khi lắc 42
43. Sai: A. Terpin hydrat là một dƣợc chất sơ nƣớc. B. Các tác nhân gây thấm có tác dụng làm tăng SCLBM 2 pha lỏng – rắn C. Các tiểu phân càng nhỏ thì tốc độ lắng càng thấp D. Gia tăng lƣợng chất rắn trong môi trƣờng làm độ nhớt của hệ giảm E. Trong hỗn dịch, sƣ̣ không kết bông có lợi hơn sƣ̣ kết bông. 43